近日，中国科学院微生物研究所在Molecular Therapy上发表了题为“Extracellular cyclophilin A binding to CD146 is critical for Th17 cell differentiation in rheumatoid arthritis”的研究论文。该研究揭示了胞外亲环素A（extracellular cyclophilin A，eCypA）通过结合CD146，促进Th17细胞分化，从而调控类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）的新机制，为RA治疗提供了新的靶向策略。
RA是一种慢性自身免疫性疾病，影响数百万患者。尽管抗TNF-α单抗等生物制剂在临床应用中取得一定进展，仍存在疗效不佳或耐药的问题，亟需探索新的发病机制和治疗靶点。Th17细胞在RA的免疫紊乱中发挥核心作用，而其分化的具体调控机制一直是领域内关注的关键科学问题。
亲环素A（cyclophilin A，CypA）是免疫应答的调节因子，团队前期研究证明CypA是一种重要的促炎因子。在本研究中，研究人员进一步发现，eCypA在RA患者体内显著升高，其浓度与疾病严重程度呈正相关，提示eCypA可能在RA疾病进程中扮演关键角色。
在胶原诱导关节炎（CIA）和胶原抗体诱导关节炎（CAIA）两种经典小鼠模型中，发现抗CypA单抗能显著缓解关节炎症状，其疗效优于临床常用药抗TNF-α单抗，确立了eCypA在RA病理中的关键地位。
单细胞RNA测序数据表明，抗CypA单抗主要通过抑制STAT3信号通路，阻断Th17细胞的分化。进一步机制研究发现，eCypA可与CD4+ T细胞表面受体CD146结合，促进CD146发生二聚化，进而激活下游STAT3通路，驱动CD4+ T细胞向Th17细胞分化，证明了eCypA-CD146-STAT3轴在RA发病中的关键作用。特异性敲除CD4+ T细胞上的CD146能够抑制Th17细胞分化并减轻关节炎症状，证实了CD146在该通路中的必要性。
图1. eCypA-CD146-STAT3轴通过促进Th17分化调控RA发病进程
中国科学院微生物研究所与广西大学联合培养博士生赵雨娜、原中国科学院微生物研究所特别研究助理焦鹏涛和白晓园为论文共同第一作者，微生物所孙蕾项目研究员和刘文军研究员、中国科学院生物物理研究所段红霞项目研究员、中南大学湘雅医院刘洋腾宇副主任医师为论文共同通讯作者，中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士在CD146相关研究中提供了重要帮助。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.047
