微生物所研究团队揭示链过氧化合物生物合成的酶学基础

过氧化合物（如青蒿素、前列腺素等）是临床药物与活性天然产物中的明星分子，长期以来备受化学及生物医药领域的广泛关注。然而，自然界如何在温和条件下通过酶催化实现高选择性的 O–O 键构建，仍是生物催化领域悬而未决的核心科学问题。目前，仅有少数能催化环内过氧键形成的酶被鉴定，而链过氧化合物的生物合成酶学机制尚未被阐明。

近日，中国科学院微生物研究所王罗医团队与王斌团队合作在Angewandte Chemie International Edition上发表题为“Enzymatic Redox Gating Directs Oxidative Divergence in Acyclic Peroxides Biosynthesis ”的研究论文，揭示了链过氧化合物——氧蒽酮霉素（oxanthromicin）中过氧键构建的酶学基础。

研究团队以分别来源于链霉菌与马杜拉放线菌的oxanthromicin天然对映异构体为研究对象，结合生物信息学分析、体内基因敲除与回补、体外生物合成途径重构等方法，鉴定出两个生物合成基因簇oxa及otn，并挖掘出两种高度同源的黄素依赖酶OxaJ和OtnJ，这两种酶可分别催化oxanthromicin生物合成过程中对映选择性的链过氧键形成。进一步研究发现，OxaJ与OtnJ中存在一段保守的β-loop-β结构基序，该基序通过阻挡NADPH进入酶活性中心，发挥“氧化还原门控”功能，从而驱动过氧键的形成；删除该保守结构基序后，突变酶OxaJ^mut与OtnJ^mut可结合NADPH，其催化功能随之转变为羟基化反应。

该研究首次揭示了黄素依赖型氧化酶催化链过氧键形成的酶学基础，拓展了此类酶的生物催化功能边界。同时，研究提出的“氧化还原门控”机制，是一种全新的酶促反应调控策略，为理解酶促氧化反应的分化机制提供了新视角，丰富了天然产物酶学与合成生物学的理论体系与工具库，为后续酶工程改造及生物制造应用奠定了重要基础。

中国科学院微生物研究所博士研究生江大勇为论文第一作者，王罗医研究员与王斌研究员为论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项和北京市科技计划项目的资助。

黄素依赖型氧化酶 OxaJ 与 OtnJ催化的对映选择性过氧键构建

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.8877646