微生物所朱明昭团队揭示Hira/H3.3介导Treg细胞效应分化的表观遗传预备新机制

调节性T细胞（Treg）是维持机体免疫稳态的关键免疫细胞类型。成熟的Treg细胞根据其分化功能状态，分为静息型（cTreg）和效应型（eTreg），其中eTreg是介导免疫稳态维持功能的主要亚群。因此，eTreg细胞的分化调控机制一直是该领域的重要科学问题。已有研究发现，Batf、JunB、Myb等多种转录因子在Treg的分化过程中发挥关键作用，能够促进一系列Treg细胞效应基因的表达，赋予Treg细胞调节功能。然而，这些转录因子为什么能够选择性地结合并调控这些Treg细胞效应基因的表达，其分子机制目前尚不清楚。

近日，中国科学院微生物研究所朱明昭团队在Science Advances上在线发表题为“H3.3 chaperone Hira primes the effector program and function of regulatory T cells”的论文。该研究发现，组蛋白变体H3.3分子伴侣Hira通过建立一种“许可性”染色质预备状态，促进Batf、JunB等转录因子的结合，为Treg细胞的效应分化提供表观遗传预备。

本研究发现，与脾脏Treg细胞相比，H3.3在小鼠多种组织Treg细胞中显著高表达。进一步通过构建条件性敲除小鼠，确定其分子伴侣Hira，而非Daxx，是Treg细胞效应程序的重要调控因子。Treg细胞特异性敲除Hira导致小鼠eTreg细胞亚群减少、效应功能受损，并自发引起多器官的自身免疫炎症反应。转录组分析显示，Hira敲除对eTreg细胞的转录谱有广泛影响，导致Treg细胞效应分子的表达普遍下调，而对cTreg细胞的转录谱影响甚微。在机制层面，Hira介导的H3.3沉积通过增强染色质可及性、促进H3K36me3修饰并抑制H3K27me3修饰，为Treg细胞效应基因的转录建立了“许可性”的染色质景观预备。当Hira敲除后，该预备状态无法建立，转录因子（尤其是AP-1家族如Batf、JunB）无法结合至效应靶基因位点，致使效应分子表达受阻，Treg抑制功能受损。有意思的是，这种表观遗传预备景观在静息态cTreg细胞中就已经部分建立，充分体现了表观遗传机制对细胞命运决定的早期预备调控作用。

综上，本研究揭示了Hira/H3.3介导的表观遗传“预备”机制在Treg细胞效应分化中的关键作用，为理解Treg细胞应答的命运决定提供了 “预备调控”的新视角，同时也为Treg细胞功能及相关疾病的早期预测和精准干预提供了新的靶点与思路。

Treg细胞效应分化的表观遗传预备调控

中国科学院微生物研究所朱明昭研究员为本文的通讯作者，中国科学院生物物理研究所和微生物研究所联合培养博士毕业生曹香香为论文的第一作者。本研究得到了中国科学院生物物理研究所李国红研究员和微生物研究所周旭宇研究员的大力支持和帮助。研究获得了中国科学院战略性先导科技专项和国家自然科学基金项目的资助。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg2679